FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DEL CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS.
- La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis.
- Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, la que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas.
- La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej, ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis.
- La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por dia.
- El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta. Se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes.
- Dichas células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras.
- El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.
- La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata.
- En su ausencia, la anemia intensa està invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal.
- La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina.
Preparaciones.
- Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoetinas alfa, epoyetina beta, epoyetina omega y epoyetina zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoyetina alfa se eliminan del plasma con una 11/2 de 4-8 h.
Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos
- La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapiα contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La epoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica.
- Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 µg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%. Durante la terapia inicial y des pués de cualquier de dosis, el hematocrito se determina und ves por semana (pacientes infectados con HIV y aquellos con câncer) o dos veces por semana (pacientes con insuficiencia renal) hasta que se estabilice en el rango blanco y se haya establecido la dosis de mantenimiento.
Anemia de insuficiencia renal crónica
Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal.
- La vida de administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en un 20-40%.
- La dosis de epoyetina alfa debe ajustarse para obtener un aumento gradual en el hematocrito durante un periodo de 2 a 4 meses hasta un hematocrito final de 33-36%. No se recomienda el tratamiento con niveles de hematocrito superiores al 36%.
- Los pacientes reciben dosis de 80-120 unidades/kg de epoyetina alfa, administradas por vía subcutânea, tres veces por semana. La dosis de mantenimiento final de epoyetina alfa puede variar de 10 unidades/kg a más de 300 unidades/kg, con una dosis promedio de 75 unidades/kg, tres veces por semana. Los niños menores de 5 años generalmente requieren una dosis más alta.
Anemia en pacientes con sida
La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina.
- Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana. generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina.
Anemias relacionadas con el Cáncer
La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450- 600 unidades/kg und ves a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores (Rizzo et al., 2002) recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dl, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas.
Uso en pacientes perioperatorios: Los pacientes sometidos a procedimientos ortopédicas y cardiacos electivos se han tratado con 150-300 unidades/kg de epoyetina alfa una vez al día durante los 10 días anteriores a la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días después de la cirugía. Como alternativa. 600 unidades/kg se pueden administrar los días 21, 14 y 7 antes de la cirugía, con una dosis adicional el dia de la cirugía.
Otros usos: La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivas han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina ("dopaje sanguíneo") y mejorar el rendimiento. Desafortunadamente, este mal uso del medicamento ha sido implicado en la muerte de varios atletas y se desaconseja fuertemente.
Factores de crecimiento mieloides.
- Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T. Estos factores son activos a concentraciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT.
Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
- EI GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis.
- También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas para CD34 para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa.
Factor estimulante de colonias de granulocitos.
El filgrastim es una glucoproteína con 175 aminoácidos utilizada para estimular la producción de neutrófilos en el cuerpo. Se utiliza en el tratamiento de la neutropenia grave después de trasplantes de células madre y quimioterapia intensiva. También es eficaz en casos de neutropenias congénitas y puede mejorar los recuentos de neutrófilos en pacientes con mielodisplasia u otros daños medulares.
Reacciones adversas.
- El filgrastim utilizado para estimular la producción de neutrófilos, puede ocasionar diversas reacciones adversas. Estas incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes con dosis elevadas y tratamiento prolongado, así como reacciones cutâneas locales y, raramente, vasculitis cutâned necrosante después de la inyección subcutánea. No se debe administrar a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas de Escherichia coli ni a aquellos con anemia drepanocítica, ya que puede desencadenar crisis graves e incluso la muerte. El tratamiento a largo plazo puede provocar esplenomegalia leve a moderada.
Factores de crecimiento trombopoyéticos
Interleucina 11.
- La interleucina 11 es una citocina con múltiples efectos, incluyendo la estimulación de la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales, la osteoclastogénesis y la inhibición de la adipogénesis. La 1L-11 humana recombinante, conocida como oprelvekin, tiene una vida media de aproximadamente 7 horas y provoca una respuesta trombopoyetina en 5-9 días cuando se administra diariamente.
- El oprelvekin se administra a pacientes a und dosis de 25-50 µg/kg por día por vía subcutânea. Está aprobado para su uso en pacientes sometidos a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitopenia grave (recuento de plaquetas 20x 10^9/L), y se administra hasta que el recuento de plaquetas regrese a más de 100 10^9/L.
Agonistas del receptor de trombopoyetina.
Trombopoyetina.
La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros. órgarios, es el principal regulador de la producción de plaquetas.
Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico.
1.- Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria.
2.- El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante.
El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une con alta afinidad al receptor de trombopoyetina, injertado en un andamio de inmunoglobulina. El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con ITP in trombocitopenia inmune).
Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas.
Biodisponibilidad del hierro.
- El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes La ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitas, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.
Metabolismo del hierro.
- El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena.
- Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro.
- La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados.
- La apoferritina está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear.
Deficiencia de hierro.
- La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es inadecuada para cumplir los requerimientos. normales (deficiencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de hierro. La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero.
Tratamiento de la deficiencia de hierro.
Principios terapéuticos generales.
- La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea. La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. El intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguínea. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Esta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales.
Terapia con hierro por vía oral.
Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro: Incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento. Sólo las personas con trastornos subyacentes que aumentan la absorción de hierro corren el riesgo de desarrollar hemocromatosis.
Intoxicación por hierro: Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas. Un mínimo de 1-2 g de hiervo puede causar la muerte, pero generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casas fatales. Las signos y síntomas de intoxicación. grave pueden ocurrir dentro de los 30 minutos posteriores. a la ingestión o bien retrasarse varias horas. Incluyen. dolor abdominal, diarrea o võmitos de contenido marrón o sangriento en el estómago que contienen pastillas. palidez o la cianosis, lasitud, somnolencia, hiperventilación.
Terapia con hierro parenteral: El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral. Cuando se administra una dosis intravenosa grande de dextrana de hierra a un paciente gravemente anémico, la respuesta hematológica puede exceder la observada con hierro oral durante 1-3 semanas. La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté claramente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides, fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad.
Dextrano de hierro: La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado que contiene 50 mg/ml de hierro elemental. Se puede administrar por inyección intravenosa (preferida) o intramuscular. Una dosis terapéutica debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 ml (25 mg de hierro). Por vía intravenosa en una dosis inferior a 500 mg, el complejos de dextrano de hierro se elimina con un plasma de 11/2 de 6 h. Cuando se administra 19 o más por vía intravenosa como terapia de dosis total, la depuración de células reticuloendoteliales es constante a 10-20 mg/h. la inyección intramuscular, la dosis diaria generalmente no debe exceder 0.5 ml (25 mg de hierro) para bebés que pesen menos de 4.5 kg. 1 ml. (50 mg de hierro) para niños que pesen menos de 9 kg y 2 ml (100 mg de hierro) para otros pacientes.
Gluconato férrico de sodio.
- El gluconato fèrrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1.
- Alrededor del 80% de gluconato férrico de sodio se entrega a transferrina dentro de las 24 h.
- El gluconato férrico sódica también tiene un riesgo menor de inducir reacciones anafilácticas graves que el dextrano de hierro.
Sacarosa de hierro.
- La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa.
- Al igual que el gluconato fèrrico de sodio, la sacarosa adversos que el dextrano de hierro. de hiervo parece tolerarse mejor y causar menos eventos adversos que el dextrano de hierro.
- Este agente está aprobado por la FDA para el tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica.
- El uso crónico tiene el potencial de causar daño tubulointersticial renal.
Carboximaltosa fèrrica.
- La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato.
- La carboximaltosa férrica se elimina rápidamente de la circulación y se distribuye (80%) en la médula, así como el hígado y el bazo.
- Los efectos adversos comunes relacionados con el fármaco incluyen fatiga, mareos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, erupción cutâned y reacciones en el lugar de la inyección.
- La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.
Cobre, piridoxina y riboflavina
Cobre: El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente. tóxicos para la célula.
piridoxina: Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la 6-aminolevulinato sintasa. La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida (antagonistas de vitamina B6). Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento (suplementación de rutina con piridoxina).
Riboflavina: La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.
Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas.
- La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. El sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.
El papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico.
- La vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato. Los grupos metilo aportados por metiltetrahidrofolato (CH3H4 PteGlu1) se utilizan para formar metilcobalamina, que luego actúa como donante de un grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción folato-cobalamina es fundamental para la síntesis normal de purinas y pirimidinas, y por tanto de DNA. La desoxiadenosil B12 cataliza la isomerización de I-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos.
Vitamina B12 y salud humana.
- Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. El requerimiento nutricional diario de 3-5 µggeneralmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se usan indistintamente como términos genéricos para todas las cobamidas activas en humanos. Las preparaciones de vitamina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxicobalamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.
- Funciones metabólicas. Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para la conversión de homocisteína a metionina derivado S-adenosilmetionina.
ADME
- En presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, la vitamina B12 en la dieta se libera de los alimentos y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 alcanza el íleon, interactúa con un receptor en la superficie de la célula de la mucosa y se transporta activamente a la circulación. La vitamina B12 absorbida se une a la transcobalamina II, una globulina ẞ plasmática.
Deficiencia de vitamina B12.
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| FUENTE:https://www.medicable.com.mx/AdminMedicable/Pagina/Infografia/Index/Img/219/1.webp |
La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 ya sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (200-900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM. La correlación es excelente excepto cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de transcobalamina I y III, como ocurre con la enfermedad hepática o un trastorno mieloproliferativo.
- La deficiencia de vitamina B12 se reconoce clínicamente por su impacto en los sistemas hematopoyético y nervioso.La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su alta tasa de recambio celular. Otros tejidos con altas tasas de recambio celular también tienen altos requerimientos para la vitamina. Como resultado de una administración inadecuada de vitamina B12, la replicación del DNA se vuelve altamente anormal. Una vez que una célula madre hematopoyética se compromete a entrar en una serie programada de divisiones celulares, el defecto en la replicación cromosómica produce la incapacidad de las células maduración para completar las divisiones nucleares mientras que la maduración citoplásmica continúa a una velocidad relativamente normal.
Terapia con vitamina B12.
- La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad.
- La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral.
- La administración de 1000 mg es valiosa en la realización de la prueba de Schil.
- El uso efectivo de la vitamina B12 depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los siguientes principios generales de la terapia:
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Que bien explicas que la deficiencia de hierro puede causar anemia ferropénica que es un tipo de anemia que se caracteriza por una disminución en la cantidad de glóbulos rojos o hemoglobina en la sangre debido a una deficiencia de hierro. El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la proteína en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno desde los pulmones a los tejidos del cuerpo. Sin suficiente hierro, el cuerpo no puede producir una cantidad adecuada de hemoglobina, lo que resulta en una menor capacidad para transportar oxígeno y puede provocar varios síntomas y complicaciones.
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