Antiinflamatorios, antipireticos y analgesicos; farmacoterapia de la gota parte I y II
INFLAMACIÓN: el proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a un estimulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune. La capacidad de organizar una respuesta inmune es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales.
La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:
1.Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.
2.Infiltración de leucocitos y celulas fagociticas.
3.Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.
DOLOR: los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumenta la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.
FIEBRE: el hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio esta elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad.
FÁRMACOS INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS.
Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos del COX-2. Por lo general los NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX. El ácido acetilsalicílico es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las lisozimas en el canal de la unión al AA.
INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA.
Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzima convierte los AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG.
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA CICLOOXIGENASA POR EL ACIDO ACETILSALICÍLICO.
El ácido acetilsalicílico covalentemente las subunidades catalíticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente las actividades de la COX, esta es una importante distinción de todos los demás NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de la rotación de COX en diferentes objetivos hísticos.
ü INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA 2.
El uso cromático de los NSAID esta limitado por su poca tolerancia GI. Los inhibidores selectivos de la COX-2 se desarrollaron para proporcionar una eficacia similar a los tradicionales NSAID con mejor tolerancia GI.
ADME.
- Absorción: los NSAID se absorben muy rápido después de la ingesta oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h.
-Distribución: la mayoría de los NSAID están extremadamente unidos a las proteinas sanguineas, por lo general albumina. La mayoría de estos son distribuidos ampliamente por todo el cuerpo y penetran muy fácil en las articulaciones artríticas, produciendo concentraciones de líquido sinovial en el orden de la mitad de la concentración plasmática.
-Metabolismo y Excreción: la biotransformación hepática y la excrecioń renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID.
ü USOS TERAPÉUTICOS.
-Inflamación.
-Dolor.
-Fiebre.
-Sistema circulatorio fetal.
-Cardioprotección.
OTROS USOS CLINICOS.
-Mastocitosis extrema.
-Tolerabilidad de niacina.
-Síndrome de Bartter.
-Quimioprevención del cáncer.
EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA CON NSAID.
- Los NSAID están etiquetados con una advertencia de caja negra relacionada con los riesgos cardiovasculares.
- Contraindicados después de la cirugía de revascularización coronaria.
Los síntomas más comunes son GI (-40%), dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea.
- Hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras, 30-50% de las personas que usan NSAID con regularidad. - Riesgo es alto en aquellos con infección por Helicobacter pylori, consumo de alcohol, lesión de la mucosa, el uso de glucocorticoides.
- Los inhibidores selectivos de COX-2 son menos propensos a inducir úlceras gástricas.
- Estos eicosanoides inhiben la secreción de ácido por el estómago, mejoran el flujo sanguíneo de la mucosa y promueven la secreción del moco.
- La administración de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de H2 en combinación con NSAID reduce la tasa de ulceración duodenal
GI: dolor abdominal, sangrado, estreñimiento, diarrea, dispepsia, disfagia, eructos, estenosis esofágica/ulceración, esofagitis, flatulencia, gastritis, hematemesis, melena, odinofagia, perforación, pirosis, estomatitis, úlceras, vómitos, xerostomía.
PLAQUETAS: activación de las plaquetas inhibida, propensión de hematomas, aumento del riesgo de hemorragia, disfunción de las plaquetas, trombocitopenia.
RENAL: azotemia, cistitis, disuria, hematuria, hiponatremia, nefritis intestinal, síndrome nefrótico, oliguria, poliuria, insuficiencia renal, necrosis papilar renal, proteinuria, retención de sal y agua, hipertensión, empeoramiento de la función renal en pacientes cardiacos/cirróticos, baja efectividad de antihipertensivos y diuréticos, hipercalcemia, baja excreción de urato.
CARDIOVASCULAR: edema, insuficiencia cardiaca, hipertensión, MI, palpitaciones, cierre prematuro del conducto arterioso, taquicardia sinusal, accidente cerebrovascular, trombosis, vasculitis.
NEUROLÓGICO: anorexia, ansiedad, meningitis aséptica, confusión, depresión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, malestar general, paréntesis, tinnitus, convulsiones, sincopé, vértigo.
REPRODUCTIVO: prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto, retraso de la ovulación.
HIPERSENSIBILIDAD: reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo grave, urticaria, rubor, hipotensión, choque.
HEMATOLÓGICO: anemia, agranulocitosis, anemia aplasica, anemia hemolitica, leucopenia.
HEPÁTICO: enzimas elevadas, hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia.
DERMATOLÓGICO: diaforesis, dermatitis exfoliantes, fotosensibilidad, prurito, púrpura, erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis toxica de la epidermis, urticaria.
RESPIRATORIO: disnea, hiperventilación.
OTROS: alopecia, visión borrosa, conjuntivitis, epistaxis, fiebre, perdida de la audición, pancreatitis, paréntesis, alteraciones visuales, aumento de peso.
PROPIEDADES ESPECIFICAS DE LOS NSAID INDIVIDUALES.
ACIDO ACETILSALICILICO Y OTROS SALICILATOS.
MECANISMO DE ACCIÓN: capacidad de acetilar proteínas. El ácido acetilsalicílico puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor COX-2
ADME: los solicitados ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estomago pero sobretodo la parte superior del intestino delgado, después se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos intracelulares principalmente por proceso de pH independiente,este se desestabiliza muy rapido pata formar acido salicílico por hidrolisis espontanea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado.
USOS TERAPÉUTICOS: sistémicos: analgesicos y antipireticos del acido acetilsalicílico par adultos es de 325-1000 mg por vía oral cada 4-6 h rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como: artritis, las espondiloartropatías y el lupus eritematoso sistémico, usos locales: mesalamina para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.
PARACETAMOL.
DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO.
DICLOFENAC.
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INDOMETACINA.
ADME: la indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad, las concentraciones máximas se producen 1.2 h despues de la dosificación.
USOS TERAPÉUTICOS: ductus arterioso permeable.
EFECTOS ADVERSOS: diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino, pancreatitis grave, casos hepáticos aunque muy raro, cefalea frontal grave, mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental, convulsiones.
SULINDACO.
Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolismo de sulfuro que es 500 veces mas potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero menos de la mitad de potente que la indometacina. Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa.
ETODOLACO.
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Es efectivo para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. Los efectos secundarios GI son mas comunes y se ha observado ulceración gástrica.
KETOROLACO.
El ketorolaco actúa de manera rápida en corta duración, el ketorolaco tópico está aprobado para el tratamiento de conjuntivitis alérgica e inflamación ocular posoperatoria. Puede ocurre efectos adversos GI, renales, hemorrágicas, e hipersensibles al ketorolaco.
NABUMETONA.
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Está aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis. Este se asocia con el dolor abdominal inferior espasmos y diarrea. Otros efectos secundarios incluye salpullido, dolor de cabeza, mareos, acidez estomacal, tinnitus y prurito.
DERIVADOS DE ACIDO PROPIONICO.
IBUPROFENO, NAXOPRENO, FLURBIPROFENO, FENOPROFENO, KETOPROFENO Y OXAPROZINA.
MECANISMO DE ACCIÓN: inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID.
USOS TERAPÉUTICOS: indicados para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, artritis juvenil y la osteoartritis, algunos también aprobados para el tratamiento para el dolor, la espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y dismenorrea primaria.
IBUPROFENO.
ADME.
-Se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína.
-Se somete a metabolismo hepático (90% se metaboliza a hidroxilados o carboxilatos).
-Tiene excreción renal de los metabolitos.
-La t1/2 es de alrededor de 2 h.
-Ibuprofeno y sus metabolitos cruzan muy fácil la placenta.
EFECTOS ADVERSOS
-El ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico y la indometacina.
-5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios Gl.
-Los efectos adversos menos frecuentes erupciones (3-9%), trombocitopenia (<1%), cefalea (1-3%), mareos (3-9%), visión borrosa (<1%) ambliopía tóxica (<1%), retención de líquidos (1-3%) y edema (1-3%).
ADME.
-Se absorbe vía oral.
-Vía rectal lento.
-Se une (99%) a las proteínas plasmáticas
-La t1/2 9 a 25 h.
-Deben prescribirse dosis bajas en los ancianos.
EFECTOS ADVERSOS.
-1 a 10% de los pacientes que toman naproxeno experimentan efectos Gl adversos que incluyen acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis.
-Los efectos secundarios sobre el CNS incluyen somnolencia (3-9%), dolor de cabeza (3-9%), mareos (<9%), vértigo y depresión.
-Otras prurito lumbar (3-9%) y diaforesis.
FENAMATOS.
-Los fenamatos (ácidos antranílicos) incluyen ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico.
-Las propiedades farmacológicas de los fenamatos corresponden a las de los NSAID.
-El ácido mefenámico y meclofenamato de sodio se usan en el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, y artritis reumatoide y osteoartritis.
ÁCIDOS EÓLICOS(OXICAMS).
-El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 más prolongada.
-El meloxicam muestra selectividad COX-2 comparables a celecoxib.
-Principal ventaja de estos compuestos es su larga t1/2.
PIROXICAM.
-El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, Independientemente de su capacidad para inhibir la COX antiinflamatoria, que incluyen la inhibición de la proteoglucanos y la colagenasa en el cartílago.
-Para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis.
ADME.
-La dosis diaria habitual es de 20 mg.
-Se absorbe vía oral y se somete a recirculación enterohepática.
-t1/2 casi 50 h.
-Los niveles sanguíneos en estado estable se alcanzan en 7-12 días. 5% del fármaco se excreta en la orina sin cambios.
-Conjugado glucurónido es el 60% del fármaco excretado en la orina y las heces.
EFECTOS ADVERSOS.
-Asociado con más reacciones cutáneas graves y Gl que otros NSAID no selectivos.
-Se usa para el tratamiento del dolor agudo (a corto plazo) y la inflamación.
MELOXICAM.
-Uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil.
-La dosis recomendada es de 7.5-15 mg una vez al día.
-Tiene algo de selectividad de la COX-2.
-Existe lesión gástrica significativa en comparación con el piroxicam (20 mg/d)
PROPOSITO DE NSAID DESARROLLADOS SELECTIVOS DE COX-2
CELECOXID.
ADME.
-Se une a las proteínas plasmáticas.
-Se excreta como ácido carboxílico y metabolitos glucurónidos en la orina y las heces.
-La t1/2 11 h.
-Suele administrarse una o dos/día durante el tratamiento crónico.
USOS TERAPEUTICOS.
-Dolor agudo para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria.
-La dosis recomendada para tratar la osteoartritis es de 200 mg/d como dosis única o dividida en dos dosis.
-En artritis reumatoide, la dosis es de 100-200 mg dos veces al día.
EFECTOS ADVERSOS.
-Riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular.
-Los efectos atribuidos a la inhibición de la producción de PG en el riñón (hipertensión y edema).
-Pierden su ventaja Gl cuando se usan junto con ácido acetilsalicílico.
-Puede retrasar la curación de fracturas y la de tendón a hueso.
ETORICOXID.
-Un inhibidor selectivo de la COX-2 con selectividad sólo después de lumiracoxib.
FARMACOS ANTIRREUMATICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD.
-La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune
-Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), por otra parte, reducen la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide y retardan la progresión de la destrucción del tejido artrítico.
FARMACOTERAPIA DE LA GOTA.
-La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorosa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal.
-El ácido úrico, el producto final del metabolismo de la purina, es relativamente insoluble en comparación con su hipoxantina y los precursores de xantina, y niveles normales de urato en suero (∼5 mg/dL, o 0.3 mM) se acerca al límite de solubilidad.
COLCHICINA.
-MECANISMO DE ACCION: tiene efectos antimitóticos, deteniendo la división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y huso.
-ADME: la absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación.
-USOS TERAPÉUTICOS: el régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de la edad, la función renal y hepática, gota aguda.
-EFECTOS ADVERSOS: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
ALOPURINOL.
El alopurinol inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina.
-MECANISMO DE ACCION: reduce la producción de urato mediante la inhibición del XO, que convierte la xantina en ácido úrico.
-ADME: se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan ne 60-90 min. Al rededor del 20% se excreta en las heces en 48-72 h, probablemente como fármaco no absorbido y un 10-30% se excreta inalterado en la orina.
-USOS TERAPÉUTICOS: el fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato.
-EFECTOS ADVERSOS: los efectos adversos mas comunes son la hipersensibilidad que puede manifestarse después de meses o años de terapia.
FEBUXOSTAT.
Es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.
-MECANISMO DE ACCIÓN: es un inhibidor no purifico de XO, inhibe la forma reducida de XO formando un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.
-USOS TERAPÉUTICOS: aprobado para pacientes hipúricos con ataques de gota.
-EFECTOS ADVERSOS: anomalías de la función hepática, nauseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea.
URICASA.
La pegloticasa es una uricasa pegilada que cataliza la oxidación enzimática de acido úrico en alantoína, un metabolito mas soluble e inactivo.
AGENTES URICOSURICOS.
Aumentan la excreción de acido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subsecretan el acido úrico en relación con sus niveles plasmáticos.
PROBENECID.
Es un derivado de acido benzoico altamente soluble en lípidos.
-MECANISMO DE ACCION: inhibición de transporte de ácidos orgánicos, inhibición de transporte de sustancias diversas.
-ADME: se absorbe por completo después de la admon oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h.
-USOS TERAPEUTICOS: aumenta los niveles de urato urinario, se indica para el inicio del tratamiento para evitar la aparición de un ataque de gota.
-EFECTOS ADVERSOS: casi el 2% de los pacientes desarrollan irritación GI leve.
BENZBROMARONA.
Es un potente agente uricosúrico, es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal.
LESINURAD.
El lesinurad esta aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de hiperuricemia.
-MECANISMO DE ACCION: inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4. lo que reduce la reabsorción renal de acido úrico.
-ADME: de absorbe de manera rapida despues de la admon oral y tiene una biodisponibilidad de casi 100%. Se une en gran medida a la albumina plasmática y a otras proteínas plasmáticas.
-USOS TERAPEUTICOS: se comercializa para el tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de úrico con un inhibidor solo de XO.
-EFECTOS ADVERSOS: riesgo de insuficiencia renal aguda, riesgo de nefrolitiasis.
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Es muy interesante como los AINES actúan y están presente en la vida de casi todas las personas. Siendo los fármacos de este grupo la primera opción para tratar dolores. Sin mencionar que algunos fármacos son muy accesibles. Muy bien llevado y organizado la temática.
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